El beso de la muerte

Benjamín López Jimena
Estudiante de Biología, Universidad de Málaga

¿Tienen todas las proteínas «vida eterna»? ¿Mantienen siempre la misma intensidad de actividad, estructura, etc.? Con el paso del tiempo, al igual que nosotros vamos creciendo y envejeciendo, nuestras propias proteínas sufren las mismas consecuencias, es decir, sufren daños en sus estructuras, se pliegan incorrectamente, pierden actividad, etc. Para combatir estos problemas, las células han diseñado una serie de sistemas intracelulares que reconocen y degradan dichas proteínas. Así, para las proteínas de vida corta, implicadas en numerosos procesos celulares (regulación del crecimiento celular, reparación del DNA, oncogénesis, biogénesis de los ribosomas, infección vírica, degeneración neural y muscular, diferenciación celular, respuesta al estrés, modulación de los receptores de superficie y canales iónicos, procesamiento y presentación de antígenos y activación de factores de transcripción), interviene la vía de la ubicuitina y el proteasoma implicada en el recambio intracelular de las proteínas.

La ubicuitina (NO ubiquitina, ya que proviene del inglés ubiquitin que es la contracción de ubiquous protein) es la molécula responsable de dar este «beso de la muerte» a la proteína que se quiere degradar. Recibe este nombre por su ubicua presencia en casi todos los tipos de células. Además, es una de las proteínas más conservadas durante la evolución, con una secuencia de aminoácidos casi idéntica desde los insectos al hombre.

Esta proteína la aislaron por primera vez Goldstein et al. a partir de timo bovino. Consta de 76 aminoácidos (8,6 kDa), está formada por cinco láminas ß y una hélice a y es la responsable de lo que se denomina ubicuitinación, proceso estrictamente regulado, según el cual la ubicuitina actúa a modo de etiqueta para que la proteína pueda ser reconocida por el proteasoma para su degradación.

Para que se dé este fenómeno, deben producirse dos etapas sucesivas: una de marcación de la proteína diana con numerosas moléculas de ubicuitina, y otra de degradación de la proteína ubicuitinada por el proteasoma 26S, obteniéndose pequeños péptidos de 8 a 9 residuos.

Para la primera fase de unión covalente de la ubicuitina a la proteína diana, aparecen tres enzimas fundamentales que unen la glicina del extremo carboxilo de la ubicuitina con el grupo e-amino de la lisina 48 de la prote?na sustrato. Esto se repite varias veces, de tal forma que finalmente la proteína diana queda poliubicuitinada. La primera enzima que interviene es la enzima activadora de la ubicuitina E1 que se une al extremo carboxilo de la ubicuitina en una reacción dependiente de ATP mediante un enlace tioéster —la ubicuitina se encuentra, por tanto, activada—. A continuación, la ubicuitina se transfiere a un grupo sulfhidrilo de la enzima conjugadora transportadora de ubicuitina E2. Por último, la enzima ubicuitina ligasa E3 transfiere la ubicuitina activada de E2, a un grupo e-amino de una lisina de la prote?na sustrato, que se une por medio de un enlace isopeptídico.

Dado que esta ubicua proteína se localiza en casi todos los tipos celulares, ¿implica que estas enzimas sean las mismas en todos los tipos celulares? Pues la respuesta es que no, ya que actualmente se sabe que las células de los mamíferos contienen solo una o varias E1, algunas E2 diferentes y muchos cientos de E3 distintas.

A continuación, una vez que la proteína está poliubicuitinada, es reconocida por el proteasoma 26S, una molécula con forma cilíndrica, para su posterior degradación, con el consumo de ATP. En el proteasoma 26S, se distingue el complejo regulador 19S —consta de dos copias que contienen el receptor para la proteína poliubicuitinada que se encargan de desplegar la proteína y además hace de «tapadera» del cilindro— y el núcleo catalítico 20S con actividad proteolítica (el cilindro propiamente dicho). Finalmente, tras pasar la proteína diana por el núcleo catalítico, sale del proteasoma digerida en pequeños péptidos.

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Ahora bien, ¿qué ocurre con las moléculas de ubicuitina? ¿Se digieren también en este proceso? La respuesta es no, ya que existe un sistema paralelo a éste denominado desubicuitinación, a partir del cual unas isopeptidasas o desubicuitinasas son responsables de la vuelta de la ubicuitina a su estado monomérico, de forma que quedan libres de nuevo y son reutilizables. Estas enzimas desubicuinantes pueden actuar cuando la proteína está poliubicuitinada o en el propio centro regulador 19S, de tal forma que lo que entra al núcleo catalítico 20S es, únicamente, la proteína sustrato que se va a degradar.

Otro punto interesante a tener en cuenta es si todas las proteínas van a sufrir este proceso de degradación. Pues bien, al igual que existe una señal ubicuitinante que condena a la proteína a su digestión, existe una señal SUMO que implica que la proteína no se ha de degradar, y pase a tener otro destino intracelular —por ejemplo, puede intervenir en la regulación del DNA—. Además, hay una serie de señales que determinan que una proteína se marque para su degradación, como las secuencias PEST (son secuencias cortas ricas en prolina, ácido glutámico, serina y treonina), cuya presencia o ausencia determinan la vida media normal de la proteína.

En conclusión, este «beso de la muerte» es un proceso que, en condiciones normales, se encuentra estrictamente regulado y no debería alterar el funcionamiento de las células o del organismo. Ahora bien, en personas con diversas enfermedades, como el cáncer, se están investigando fármacos que actúen sobre esta vía, para bloquear la acción proteolítica del proteasoma, e impedir así los efectos carcinógenos.

Todo el estudio de la vía de la ubicuitina y el proteasoma, su implicación en numerosos procesos biológicos, y sus aplicaciones terapéuticas, no han pasado desapercibidos para la comunidad científica. En el año 2004, los científicos Aaron Ciechanover, Irwin Rose y Avram Hershko fueron galardonados con el Premio Nobel de Química, como reconocimiento a una labor iniciada en 1978 y que prosigue en la actualidad, con el propósito de mejorar la calidad de vida de los enfermos, buscar una posible solución a sus males, demonstrar a todo el mundo lo complejo que es el organismo (más, concretamente, la célula), y el esfuerzo y sacrificio que requiere su investigación.