Integración del metabolismo II: Función del páncreas en la regulación del metabolismo

Maria Jesús Miró Obradors* y Evangelina Palacios Alaiz
*Profesora Contratada Doctora y ¶Profesora Titular del departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid.

En el control del metabolismo energético es factor decisivo el estado de fosforilación de determinadas proteínas cuya modificación covalente de la estructura primaria motiva aumento o pérdida de su actividad. El predominio de una u otra forma (fosforilada/no fosforilada) viene determinada por la relación de actividades catalíticas proteína cinasa/fosfoproteína fosfatasa, enzimas que, a su vez, están sometidas a un control hormonal: la insulina (I) estimula la actividad fosfoproteína fosfatasa y, por consiguiente, la desfosforilación de enzimas; el glucagón (G), por el contrario, estimula la fosforilación de las mismas a través de la activación de varias proteínas cinasa. Mediante el equilibrio entre la relación de concentraciones plasmáticas de insulina y de glucagón ([I]/[G]), el organismo mantiene la glucemia casi constante a pesar de las grandes fluctuaciones de la ingesta.

Páncreas: órgano clave en la regulación del metabolismo

Esta glándula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus células (proceso que tiene lugar durante y después de la ingesta alimenticia), secretando insulina, hormona que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las células b de los islotes pancreáticos de Langerhans.

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Cuando la concentración de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las células b del páncreas captan rápidamente el monosacárido mediante la proteína transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta proteína (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa según una cinética lineal y no saturable en condiciones fisiológicas. En el interior celular, la glucosa, por la acción catalítica de la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la vía glucolítica. La activación de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca2+ en las células pancreáticas a través de los canales situados en la membrana plasmática y, como consecuencia, la liberación de insulina por exocitosis.

Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores específicos presentes en la membrana plasmática de las células de diferentes tejidos. Estos receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de señalización que regula la transcripción de genes determinados, la síntesis de determinadas proteínas y la actividad de enzimas citosólicas.

Por otra parte, el descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno induce a que las células a del páncreas secreten glucagón. Esta hormona se une a receptores específicos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que activa la cascada de señalización de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmática cataliza la transformación de ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas proteínas citosólicas, modula su actividad biológica.

La proteína cinasa A (PKA) es una de estas proteínas para las que el AMPc es activador alostérico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la disociación de las subunidades reguladoras y catalíticas; estas últimas quedan así dispuestas para la unión de las correspondientes proteínas sustrato, a las que fosforila a expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.

 

 

ENZIMA

VÍA METABÓLICA EN LA QUE EJERCE SU EFECTO REGULADOR Y REACCIÓN QUE CATALIZA

LOCALIZACIÓN PRINCIPAL

FORMA

ACTIVA

EFECTO DEL INCREMENTO DEL COCIENTE [I]/[G]

SOBRE

ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA

ACTIVIDAD DE LA VÍA METABÓLICA

Glucógeno fosforilasa Degradación del glucógeno

Glucógeno + Pi &127; Glucosa 1P + Glucógeno

(n glucosa) ([n-1] glucosa)

Hígado

Músculo esquelético

P

( — )

Disminución de la glucogenólisis
Glucógeno sintasa Biosíntesis de glucógeno

UDP-Glucosa + Glucógeno &127; UDP + Glucógeno

(n glucosa) ([n+1] glucosa)

Hígado

Músculo esquelético

No-P

( + )

Activación de la glucogenosíntesis
Piruvato cinasa

(isoforma L)

Glucolisis

Fosfoenolpiruvato + ADP + H+ &127; Piruvato + ATP

Hígado

No-P

( + )

Activación de la glucólisis
AcetilCoA carboxilasa Biosíntesis de ácidos grasos

Acetil CoA + ATP + HCO3 -&127; Malonil CoA + ADP + Pi + H+

Hígado

Tejido adiposo

No-P

( + )

Activación de la biosíntesis de ácidos grasos
Triacilglicerol lipasa Degradación de triacilgliceroles de los depósitos lipídicos

Triacilglicerol + HOH &127; ácido graso + diacilglicerol

Tejido adiposo

P

( — )

Inactivación de la lipólisis

 

Enzimas cuya actividad catalítica se regula por fosforilación.

La tabla de más arriba recoge una serie de enzimas con importante función reguladora de diferentes vías metabólicas y cuya actividad catalítica depende de su estado de fosforilación, que a su vez viene determinado por la actividad de proteínas cinasa y fosfoproteínas fosfatasa dependiente de la señal hormonal [I]/[G].

Entre las enzimas indicadas, son sustratos de la PKA: la glucógeno sintasa, la piruvato cinasa, la acetilCoA carboxilasa y la triacilglicerol lipasa. La fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa depende de la glucógeno fosforilasa cinasa, enzima que es sustrato de la PKA. Todas las enzimas citadas en su estado fosforilado son sustrato de la fosfoproteína fosfatasa cuya actividad se estimula en respuesta a la insulina.

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Son también sustratos de la PKA las proteínas que se citan a continuación y que desempeñan importantes funciones reguladoras:

1) La enzima bifuncional fructosa-6-P cinasa 2/fructosa-2,6-bifosfato fosfatasa 2 encargada de sintetizar y degradar la fructosa-2,6-bifosfato. Este metabolito es importante activador de la fosfofructocinasa glucolítica, enzima clave en el control de esta vía. La fructosa-2,6-bifosfato es también inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfato 1 fosfatasa, reguladora de la gluconeogénesis. El incremento de la relación [I]/[G], regula la velocidad de ambas vías centrales del metabolismo de la glucosa, tanto por la detención de los procesos de fosforilación (inducidos por la proteína cinasa), como por la estimulación de la hidrólisis de enlaces éster fosfato (catalizada por la fosfoproteína fosfatasa).

2) La proteína inhibidora de la fosfoproteína fosfatasa que se activa por fosforilación. En su estado fosforilado, este inhibidor contribuye al mantenimiento de la glucógeno fosforilasa cinasa y de la glucógeno fosforilasa en su forma fosforilada y activa; a la vez, este estado de fosforilación inactiva a la glucógeno sintasa y como consecuencia, la glucogenolisis es muy activa. El incremento de la relación [I]/[G], favorece la desfosforiación de las enzimas del metabolismo del glucógeno y conduce a la estimulación de la glucogenosíntesis.

Una proteína citoplasmática regulada por fosforilación dependiente de la señal de insulina pero, a diferencia de las anteriores, a través de la vía de señalización de la fosfatidil-inosiltol 3 cinasa, es la glucógeno sintasa cinasa 3. Esta enzima, que se encuentra entre las proteínas con más participación en la fosforilación e inactivación de la glucógeno sintasa, es activa en su forma no fosforilada. Su fosforilación implica su incapacitación para fosforilar y con ello inactivar a la glucógeno sintasa que a su vez cataliza la etapa la limitante de velocidad en la síntesis de glucógeno. Como consecuencia, el incremento de la relación [I]/[G], tiene como efecto metabólico, la estimulación de la glucogenosíntesis.

Conclusión

El páncreas es el órgano esencial para el control de la glucemia haciendo posible el mantenimiento, prácticamente constante, de la concentración de glucosa en sangre. Esa función clave la desempeña a través de modificaciones en la relación de concentraciones plasmáticas de dos hormonas, insulina y glucagón que el propio órgano biosintetiza y secreta.

La primera de las hormonas citadas reduce la glucemia y estimula los procesos anabólicos: síntesis de lípidos, glucogenosíntesis y síntesis de proteínas, mientras que la segunda, motiva aumento de la concentración de glucosa en plasma y estimula la glucogenólisis en el hígado, la lipólisis en el tejido adiposo y la degradación de las proteínas en el músculo esquelético.