Los agentes de unión a las inmunofilinas como terapia inmunosupresora


Josefa Gómez Maldonado
Becaria post-doctoral de investigación del Instituto Mediterráneo para el Avance de la Biotecnología y la Investigación Sanitaria (IMABIS)


Las terapias inmunosupresoras utilizadas para evitar el rechazo de un órgano transplantado tienen un amplio abanico de posibilidades, entre las que caben destacar: las terapias con glucocorticoides, con anticuerpos policlonales y monoclonales, las terapias con inhibidores de la síntesis de purinas, así como los agentes de unión a las inmunofilinas. La importancia de la interleucina-2 ( IL-2 ), como punto de mira en este tipo de aproximaciones terapéuticas cobra un enorme interés debido a que esta proteína forma parte primordial en la respuesta inmunitaria. Entre las aproximaciones moleculares que tienen como objetivo la IL-2 caben destacar los agentes de unión a las inmunofilinas, los cuales actúan inhibiendo su producción o inhibiendo la propia molécula, lo que conduce, definitiva y principalmente, al bloqueo de la respuesta proliferativa a numerosos estímulos de los linfocitos T.

Los agentes de unión a las inmunofilinas más utilizados en las terapias inmunosupresoras son: la ciclosporina y el tacrolimús (agentes que inhiben la producción de la IL-2 ), y el sirolimús y un derivado modificado de éste, el everolimús (agentes que conducen a la inhibición de la propia IL-2 ). A continuación se exponen ciertos aspectos interesantes en cuanto al mecanismo molecular de actuación de estos fármacos inmunosupresores.

La ciclosporina (CSA) es un undecapéptido aminoacídico cíclico de aproximadamente 1,2 kDa de masa molecular, extraído del hongo Tolypocladium inflantum y que desde 1978 está disponible en la clínica. La ciclosporina basa su efecto de acción inmunosupresora, primero, en la unión a un receptor de la inmunofilina intracelular [ciclofilina(CpN)] y, segundo, como parte de un complejo ciclosporina-ciclofilina que inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina (CaN) que normalmente promueve la migración del NF-AT ( nuclear factor of activated T cells ) del citoplasma al núcleo, donde activaría la trascripción del gen de la interleucina-2 . De este modo, la ciclosporina actuaría bloqueando el paso de la fase G 0 a G 1 del ciclo celular [Braun WE, Journal of Clinical Apheresis 18:141-152 (2003)] (véase la figura 1).

Figura 1. Mecanismo de acción de la
ciclosporina y el tacrolimús. (Figura
extraída y modificada de Expert Reviews
in Molecular Medicine, 2000, Cambridge
University Press)

El tacrolimús (TAC) es una lactona macrólida derivada del hongo Streptomyces tsukubaensis (masa molecular: 803,5 Da) descubierta en 1984 por Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Su mecanismo de acción se basa en la unión a un grupo de inmunofilinas denominadas proteínas captadoras del tacrolimús (FKBP), que es un receptor intracelular del linfocito T. La formación de un gran complejo pentamérico, que comprende FKBP, tacrolimús, calmodulina y calcineurinas A y B, provoca la inhibición de la actividad fosfatasa de la calcineurina. Al igual que ocurre para la ciclosporina, se inhibe el mecanismo de acción de los factores de transcripción que precisan la desfosforilación para el transporte al núcleo de la célula, lo que lleva al bloqueo de la proliferación y el funcionamiento de los linfocitos T. En definitiva, el tacrolimús actuaría bloqueando el paso de la fase G 0 a G 1 del ciclo celular [McKeon F. Cell 66:823-826 (1991)] (véase la figura 1).

El sirolimús (SRL) es una lactona macrocíclica (masa molecular: 913,6 Da) producida por fermentación de ciertas cepas de Streptomyces hygroscopicus y descubierto en 1975, mientras que el everolimús (ERL) (masa molecular 957,2 Da) se obtiene por modificación química mediante la incorporación estable de la cadena 2-hidroxietil en la posición 40 de la estructura del SRL. El mecanismo molecular de actuación de estos dos fármacos inmunosupresores se basa en la unión con gran afinidad a la misma inmunofilina a la que se une el TAC: la inmunofilina FKBP. El complejo resultante interacciona en los linfocitos T con la proteína mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos), la cual regula la fosforilación de ciertas proteínas. Esta inhibición de la proteína mTOR tiene como resultado final la inhibición de la IL-2 , induciéndose de este modo la supresión de la proliferación de los linfocitos-T mediante el bloqueo de la progresión de la fase G 1 a la fase S del ciclo celular [Shaw L. M. y cols. Clin Ther 22:B1-13 (2000)] (véase la figura 2).

Figura 2. Mecanismo de acción del
sirolimús y del everolimús. (Figura
extraída y modificada de Expert
Reviews in Molecular Medicine
2000
Cambridge University Press) .

En resumen, al contrario que el SRL o el ERL, que actúan bloqueando la progresión de la fase G 1 a la fase S del ciclo celular, los inhibidores de la calcineurina CSA y TAC evitan la activación de los linfocitos-T mediante la inhibición de la transición de la fase G 0 a G 1 .

En la última década, se han estudiado intensivamente estos inhibidores de señales de proliferación con propiedades antiproliferativas e inmunosupresoras potentes para determinar su eficacia a la hora de tratar el rechazo tras un trasplante de hígado, riñón, pulmón, corazón, etc., y se siguen realizando estudios clínicos para otras indicaciones. Las terapias inmunosupresoras más modernas a menudo suelen combinar los beneficios de varios inmunosupresores para crear un mecanismo de sinergia. Es el caso de las terapias de combinación de SRL o ERL con CSA o TAC, en las que los diferentes mecanismos de acción atribuidos a estos agentes y descritos anteriormente aportan la adecuada justificación de la sinergia farmacodinámica.

Pero no todo son ventajas en el tratamiento con este tipo de inmunosupresión. Las terapias posológicas con estos fármacos pueden traer consigo, sin entrar en detalles individuales, unos efectos secundarios nada deseables sobre la inmunidad, con aumento del desarrollo de infecciones o neoplasias, y no inmunitario, como la nefrotoxicidad o aumento de los factores de riesgo cardiovascular: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, anemia, etc [Nefrología, vol 26, suplemento 2 (2006)]. Estos efectos secundarios suelen reducirse mediante tratamientos de combinación, aprovechando las ventajas de unos frente a otros. La combinación de estos fármacos inmunosupresores, por lo general, suele dar lugar a índices bajos de rechazo agudo, índices excelentes de supervivencia del paciente y del injerto, incidencia baja de infecciones por CMV y mejoras en los perfiles lipídicos y del funcionamiento del riñón [Shaw L. M. y cols. Clin Ther 22:B1-13 (2000)].