Melatonina: Una hormona para la vejez?

José Carlos Dávila

La melatonina es uno de esos claros ejemplos de sustancias que han pasado del anonimato más absoluto hasta convertirse en una gran "estrella" en la investigación farmacológica. La razón es obvia; esta sustancia había sido identificada hacía muchos años en la sangre de diversos vertebrados poiquilotermos, especialmente en peces y anfibios, y su acción más contrastada era producir un aclaramiento de la piel (una acción opuesta a la de la hormona estimulante de los melanocitos, MSH), aunque también estaba relacionada con determinados procesos estacionales, como la reproducción. El estudio de la melatonina quedaba, por tanto, restringido a unos cuantos grupos de investigadores dedicados a resolver afanosamente el papel de esta sustancia en la fisiología de los denominados "vertebrados inferiores". Nada importante. El panorama cambió, sin embargo, cuando se descubrió que la melatonina no sólo se encontraba en estos vertebrados, sino en todos (incluido el hombre) y sus acciones se extendían mucho más allá del aclaramiento de la piel de anfibios o el control de los ciclos reproductores. Lo que lanzó al estrellato a esta sustancia fue, sin lugar a dudas, su acción natural citoprotectora, previniendo en muchos casos los fenómenos de daño celular o muerte celular y, como consecuencia, actuando como una sustancia "antienvejecimiento" celular y orgánico.
No se trataba, pues, de un fármaco creado por el hombre, sino de una sustancia endógena, una hormona, producida por una glándula endocrina, la denominada glándula pineal o epífisis. Esta glándula, que se desarrolla embrionariamente a partir del techo del diencéfalo (una parte del cerebro anterior de los vertebrados), siempre ha tenido un papel relevante relacionado con la visión en la historia evolutiva de los vertebrados. De hecho, se cree que en los ancestros de los vertebrados actuales la epífisis formaba un ojo medial, el tercer ojo, que complementaba a los ojos bilaterales Œconvencionales?. Entre los vertebrados vivientes sólo algunos casos excepcionales como las lampreas y algunos reptiles presentan un ojo dorsal medial, que normalmente es muy pequeño. En estos animales este órgano funciona fundamentalmente para detectar cambios en los niveles de iluminación. En aves y, sobre todo, en mamíferos, la epífisis constituye un órgano enteramente glandular. Sin embargo, aunque la glándula pineal no constituya un ojo en la mayoría de los vertebrados, lo que sí es cierto es que recibe una información visual indirectamente a través de otra región diencefálica, los denominados núcleos supraquiasmáticos.

La hormona melatonina es sintetizada en los pinealocitos (células de la glándula pineal) a partir de la serotonina (5-HT), a través de dos pasos controlados por otras tantas enzimas (Fig. 1). La síntesis, y liberación, de la melatonina muestra un marcado ritmo circadiano, produciéndose el pico máximo de secreción durante la noche (aunque hay algunos pocos ejemplos de un incremento en la secreción durante el día). Este ritmo circadiano en la producción de melatonina proporciona al organismo una valiosa información sobre el momento del día y la época del año y, como resultado, este ciclo hormonal Œdirige? a otros ritmos circadianos así como a otros ciclos estacionales de reproducción.
Esta ritmicidad en la secreción de melatonina puede ser explicada por su relación con las neuronas del núcleo supraquiasmático. En los mamíferos, la enzima limitante de la síntesis de la melatonina (N-acetiltransferasa) está bajo el control de la noradrenalina liberada por los axones procedentes de las neuronas del ganglio cervical superior (un ganglio del sistema nervioso simpático). La acción de la noradrenalina sobre los pinealocitos de la epífisis resulta en un incremento en el AMPc que conduce a la inducción de la N-acetiltransferasa y síntesis de melatonina. Se cree que las neuronas de este ganglio están influenciadas, en última instancia, por las neuronas del núcleo supraquiasmático (NSQ en la figura 2). (Recordemos que el núcleo supraquiasmático recibía información directa de la retina, registrando así los cambios en los niveles de iluminación que le sirven para ajustar el reloj interno con el ciclo real de luz/oscuridad o día/noche. La mayoría de las fibras procedentes de la retina terminan, sin embargo, en otros grupos neuronales del encéfalo, como el tálamo dorsal y techo óptico, a partir de los cuales emergerá un conjunto complejo de conexiones hacia otras regiones encefálicas que serán responsables de la percepción visual y reflejos asociados a la vía óptica).

 La melatonina es una hormona que tiene numerosas acciones. Además de las funciones relacionadas con la regulación de las variaciones estacionales y circadianas de otras hormonas y con la sincronización de muchos aspectos diferentes de la ritmicidad asociados al ciclo luz/oscuridad, la melatonina es, ante todo, un poderoso antioxidante, y actúa, por tanto, protegiendo a las células y los tejidos frente al daño causado por radicales reactivos. Además, comparado con otros antioxidantes como la vitamina E, el ácido ascórbico o el glutatión, la melatonina parece tener mayor eficacia protegiendo a las células frente al estrés oxidativo. La melatonina preserva macromoléculas como el DNA, proteínas o lípidos del daño oxidativo en numerosas condiciones experimentales dañinas para la célula. También tiene un efecto inhibiendo la síntesis de DNA (efecto antiproliferativo) en determinadas células tumorales Œin vitro?, y se ha demostrado que inhibe la muerte celular (apoptosis) en el timo.
¿Cuál es la relación entre la melatonina y el envejecimiento?. En la especie humana existen grandes variaciones en la producción de melatonina a lo largo de la vida (además de las variaciones diarias ya señaladas), siendo los niveles más altos en la infancia, declinando luego en la pubertad y, finalmente, disminuyendo considerablemente en la vida adulta.
Los experimentos con animales y con cultivos celulares sugieren que la melatonina puede tener efectos beneficiosos sobre ciertos aspectos del envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo. De especial interés son los posibles efectos de la melatonina sobre el sistema nervioso central. Dada su alta lipofilidad (atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica) y su naturaleza no tóxica, la melatonina puede ser una molécula efectiva e importante en el sistema de defensa antioxidante en el cerebro. Actualmente se dedican numerosos esfuerzos para tratar de averiguar si, como ocurre en el timo, la melatonina podría inhibir la muerte celular que ocurre en enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento tales como Alzheimer o Parkinson.
Si la disminución natural en la producción de melatonina asociada con la edad es o no responsable de algunos de los síntomas del envejecimiento está aún por demostrar, aunque se han notificado mejorías importantes en la calidad de vida de personas de edad avanzada, tras la administración exógena de esta hormona. En cualquier caso, se necesitan más datos experimentales para poder clarificar los posibles lugares y mecanismos de acción, así como estudios clínicos para identificar los posibles efectos secundarios que podría acarrear un tratamiento prolongado con melatonina, especialmente en ancianos y personas enfermas.

 José Carlos Dávila es Profesor Titular de Biología Celular.