Hay uniones que matan... (Historias de CREB)

 Miguel Angel Medina Torres

 Los seres vivos son sistemas termodinámicamente abiertos en continuo intercambio de materia, energía e información con el medio. Una manifestación de los flujos de información dentro de la célula y entre ésta y su entorno es la que constituyen los mecanismos de «transducción» de señales, en los que participan primeros y segundos mensajeros y máquinas moleculares que «transducen» señales, de acuerdo con la terminología introducida por Bourne [Symposia in Quantitative Biology 58:1019-1031 (1988)]. Los primeros mensajeros son la señales (físicas o químicas) extracelulares que inducen alguna(s) respuesta(s) en la célula diana; así definidos, pueden incluirse en la lista de primeros mensajeros las hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores, citoquinas o quimioquinas, pero también la luz o cualquier tipo de estrés mecánico o térmico. Las máquinas moleculares que «transducen» señales son proteínas que funcionan como receptores, proteínas G, enzimas productoras o eliminadoras de segundos mensajeros, proteínquinasas, fosfoproteínfosfatasas y factores de transcripción. Los segundos mensajeros son biomoléculas pequeñas e iones cuyas concentraciones cambian como respuesta a un estímulo y dan lugar a la transmisión en cascada de una señal hasta generar algún tipo de respuesta final. Son segundos mensajeros los iones calcio y los protones, los nucleótidos cíclicos y una larga serie de compuestos lipídicos derivados de los fosfolípidos de membranas.
El primer compuesto descrito como segundo mensajero fue el cAMP, gracias a los trabajos pioneros de Sutherland en los años cincuenta. Este autor estaba interesado en estudiar cómo la adrenalina estimula los hepatocitos para que liberen glucosa. Sutherland pudo demostrar que, entre la unión de la hormona a su receptor y la posterior liberación de glucosa, se dan varios pasos intermedios que implican el control del metabolismo del glucógeno mediante reacciones de fosforilacióndesfosforilación y que las fosforilaciones son estimuladas por una pequeña molécula que, posteriormente, pudo ser identificada como el cAMP. Actualmente, se sabe que el cAMP se forma por acción de una cascada de transmisión de señales que implica a las proteínas G heterotriméricas [ver Encuentros en la Biología 18 (1994)]. El cAMP activa una quinasa multifuncional, denominada proteínquinasa A (PK-A), que consta de dos subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas (C). En ausencia de cAMP, la PK-A se encuentra formando el heterocomplejo R2C2, que es inactivo. Cuando se forma cAMP, se liga a las subunidades reguladoras, induciendo un cambio conformacional que libera las subunidades catalíticas activas.
El cAMP también induce efectos a más largo plazo mediante la activación transcripcional de diversos genes. En los eucariotas «superiores», los efectos del cAMP sobre la transcripción están mediados por proteínas que contienen dominios en cremallera de leucina. Los genes controlables transcripcionalmente por cAMP contienen un motivo consenso palindrómico 5'-TGACGTCA-3', conocido como elemento de respuesta al cAMP (CRE). La proteína que se une a esta secuencia diana es el homodímero CREB, formado por dos cadena idénticas de 43 kDa. El extremo carboxilo de CREB contiene una cremallera de leucina que es necesaria para la dimerización y la unión a la secuencia CRE, activando la transcripción del gen diana. Además, CREB tiene un dominio de transactivación que contiene varias regiones independientes, incluída la que se ha identificado como «dominio inducible por quinasas», el cual contiene sitios de fosforilación consenso para varias quinasas, incluida PK-A. De hecho, un mecanismo de la activación transcripcional por CREB es la fosforilación de su residuo Ser-133 por la subunidad catalítica de PK-A. CREB también puede ser fosforilada por otras serina/treoninaquinasas, tales como las PK-C, las quinasas dependientes de calcio y calmodulina CaMK-I, CaMK-II y CaMK-IV, la p105 quinasa dependiente de ras, p90rsk y Rsk-2. Las fosforilaciones de CREB alteran la conformación de su dominio de transactivación, incrementando así su interacción con la maquinaria transcripcional.
Es bien conocida la participación de CREB en la regulación hormonal del metabolismo glucídico. En concreto, como respuesta al primer mensajero glucagón se activa una cadena de «transducción» de señales en los hepatocitos que conduce a la activación transcripcional por CREB del gen que codifica la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, una de las enzimas reguladoras de la gluconeogénesis.
Recientemente, se ha demostrado que la expresión de CREB se relaciona directamente con el potencial metastásico de melanomas murinos. De hecho, la sobreexpresión de una CREB mutada en su dominio de unión a CRE en células de melanoma metastásico consiguió disminuir su tumorigenicidad y su potencial metastásico en ratones atímicos desnudos [Xie et al., Oncogene 15:2069-2075 (1997)].
En conclusión, la unión de CREB a regiones CRE del DNA es un evento clave en la regulación transcripcional de diversos genes implicados en importantes procesos, aunque hay activaciones transcripcionales nada deseables, como es el caso descrito para los melanomas murinos. ¡Y es que hay uniones que matan!

Miguel Angel Medina Torres es Profesor Titular de Bioquímica en la Universidad de Málaga